泰坦星戰役結束，世界回復正常，回到校園上課的蜘蛛人彼得.帕克（湯姆.霍蘭德 飾演）對如同父親的鋼鐵人東尼離世，心情傷痛陷在低潮。
學校同學有一半消失五年，再回到人間出現怪現象，有的同學比自己多五歲，卻和他們一起從一年級讀起。
校方為了消除同學們的荒謬感，新學年特地安排兩星期的歐洲旅遊。
尼克·福瑞（山繆·傑克森 飾演）和瑪莉亞·希爾來到墨西哥伊斯坦科調查「異常風暴」現象，兩人目睹被稱作元素眾之一的土元素以巨人形態襲擊村落，這時現身一位超能力者昆汀·貝克（傑克.葛倫霍 飾演），用強大魔法消滅該生物。
尼克為了對付元素眾的襲擊，透過哈羅德·「快樂」·霍根（強·法夫洛 飾演）聯絡彼得和「神祕法師」貝克聯手對抗元素眾。
彼得決定暫時不當英雄，計畫在美麗的威尼斯向喜歡的女同學MJ（辛蒂亞 飾演）告白，根本不接尼克的電話。
到達第一站威尼斯，各自活動時，彼得故意遠離同學們獨自在一家販售紀念品小店挑選黑色水晶大理花項鍊要送給MJ，也喜歡MJ的布萊德故意夾在他們
中間搞破壞，彼得只能氣在心裡，向來鬼主意最多的好友奈德（雅各布·貝塔隆 飾演）忙著談情說愛，幫不上忙。
突然水元素巨人從水中現身，開始在城市大搞破壞，嚇得遊客四處亂竄逃命。沒帶蜘蛛裝來威尼斯的彼得企圖阻止水元素巨人力量有限，又怕被人看見他使用蜘蛛絲跳上跳下，隨手撿起華麗面具戴上拯救受困的人們。
從空中出現穿披風載圓球頭盔的「神秘法師」，他消滅掉水元素，媒體封他為新英雄。
尼克來到酒店交給彼得，東尼生前留下的一副墨鏡。這不是普通的墨鏡，戴上後就能和人工智慧「伊蒂絲」取得連線，能夠取得史塔克工業所有數據，
並可要求任何武器支援。
彼得因為換穿新蜘蛛裝時，被布萊德拍下只穿內褲站在瑪莉亞旁邊的照片。為了讓布萊德刪除那張照片，他竟要「伊蒂絲」派出無人機攻擊布萊德，差點殺掉整車的同學跟老師。
尼克介紹「神秘法師」貝克和彼得認識時，得知他竟然派無人機險些殺掉自己同學，尼克大發雷霆。
彼得拒絕尼克要他和貝克共同消滅火元素，理由是不想讓這趟歐洲行變調。他心心念念的仍是要跟MJ告白，在那之前必需甩掉像口香糖黏住MJ的布萊德。
尼克動了手腳將彼得他們的行程從巴黎改到布拉格，而且教學研究是觀賞歌劇。MJ發現彼得在開演前和奈德竊竊私語後落跑，也跟著離開。
奈德在女友的慫恿下，也跟著來到街道混進嘉年華的人群中，想不到火元素現身，街道火焰燃燒，樓房坍塌，人群奔走，蜘蛛人制服不了火元素，貝克採取與火元素同歸於盡的自殺攻擊，滅掉火元素，貝克神奇的浴火重生。
彼得對貝克的勇於自我犧牲的行為，十分佩服，認為他才是東尼指定的新一代鋼鐵人，把墨鏡「伊蒂絲」送給他。興高采烈的回飯店向MJ提出約會邀請。
彼得不知道貝克不是什麼「神秘法師」，而是被東尼開除的史塔克工業前員工，所謂的元素眾是貝克跟其他不滿東尼的員工設計的投影片。
MJ拆穿彼得就是蜘蛛人，她撿到的投影機放映出神秘法師對抗元素眾的畫面，彼得驚覺自己被貝克騙了。他打電話告訴尼克和快樂時，驚嚇到語無倫次。
快樂來接他時，彼得坦言東尼的過世，讓他陷入自己是否適合當蜘蛛人的疑惑中，在見識貝克強大的能力認為他比自己更適合繼承東尼的期望，才會把「伊蒂絲」交給他。
現在他要拯救同學師長，要重新振作，用飛機上的技術為自己打造一件蜘蛛人新戰服袍。
《蜘蛛人：離家日》緊接著《復仇者：終局之戰》後，外景地遍及威尼斯，倫敦，布拉格，荷蘭，從威尼斯大戰水元素的炫目電腦動畫，到最後在倫敦大橋少年蜘蛛人與神秘法師對戰，數以萬計的無人機攻擊搗毀城市，蜘蛛人陷入不同幻象中，遭高速列車追撞，或是在不同空間跳躍，擬真程度令人讚嘆，娛樂性非常高。
片尾兩個彩蛋之一新聞網《號角日報》的主播J·喬納·詹姆森公布他所收到的一段遭「修改」的影片，內容神秘法師死前說是蜘蛛人策劃所有無人機襲擊，還殺死自己。更勁爆公開蜘蛛人身份就是高中生彼得.帕克。
讓MJ和彼得完全傻掉，廣場的民眾一片嘩然。
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