曾是陸戰隊員，後來成為FBI的臥底人員的法蘭克.卡索（湯瑪斯.傑恩 飾演），在一次圍捕跨國販毒行動中，他假扮大毒梟準備和俄羅斯毒梟進行交易時，警方突然衝進場展開逮捕毒販，槍戰中警察誤擊做為和法蘭克交易毒品的巴比.聖羅蘭。
雖然法蘭克以詐死讓任務完成，但對巴比.聖羅蘭中槍身亡仍覺不安。
法蘭克開始休長假，帶著妻兒前往巴勒比海和父母親及家族親友團聚，他不知那死去的年輕人是美國富可敵國的商人霍華聖（約翰屈伏塔 飾演）的長子。
霍華聖表面上是經營娛樂餐飲大亨，暗地裏靠走私軍火買賣，跨國販毒，開設賭場累積財富，他收買警察高層，司法人員，他從帶巴比去跟所謂東歐大毒梟做生意的米奇口中問出對方名字，透過警察高層得知那人是FBI的臥底人員法蘭克.卡索。
他的妻子蘿拉要求殺死法蘭克.卡索全家人給兒子償命，愛妻如命的霍華聖下達命令給最得力助手昆汀，率領一批頂尖殺手前往巴勒比海小島，在歡樂的慶生會，法蘭克家族慘遭滅門。受重傷的他跳入海裡，幸得漁夫救起，悉心照護到他的傷痊癒。
法蘭克回到父母家，滿目瘡痍血跡斑斑，他痛哭，老漁夫要他忘記仇恨，留下來安靜過日子。
法蘭克找到來到小島第一晚，兒子送給他的印有白色骷髏頭像的黑色T恤，他決定回到美國找到那批殺手，替全家人討回公道。
他的上司看到法蘭克詫異地說：你不是已經死了嗎？為什麼還回來？
法蘭克知道過去所屬的單位不能給予他任何幫助，只能靠自己的力量。
他住進一棟廢棄磚樓和三個古怪的年輕人為鄰，他白天改造車，晚上四處去尋找米奇，終於在一家夜總會門口看到泊車小弟米奇，威脅恐嚇後問出殺他全家的是黑白兩道都聞風喪膽的霍華聖。
法蘭克擬定計畫先除掉霍華聖最得力的助手昆汀，捏造昆汀和霍華聖的妻子搞婚外情，其他幾人，他闖入賭場跟霍華聖小兒子派對時，輕易收拾掉他們。
當霍華聖面對一身殺意的法蘭克時，明白錯殺妻子和昆汀，他豁出性命放手一搏，仍然被「制裁者」轟成蜂窩，橫屍街頭。
《神鬼制裁》也是漫威英雄系列人物，全片無冷場，不過這種動不動就是滅門血案的劇情，還是太血腥，兒童青少年不宜觀賞。
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