韋德·威爾遜（萊恩·雷諾斯 飾演）成為「死侍」後，擔任特種部隊僱傭兵兩年期滿後，和女友凡妮莎（莫蓮娜·芭卡琳 飾演）準備結婚生子，他們在相識週年舉辦慶祝晚宴後，家中突然闖入匪徒，韋德輕易躲過子彈，凡妮莎就沒那麼幸運，當場中槍身亡。
女友在韋德懷裡斷氣，他悲痛的立即反擊，毫不留情擊斃來尋仇的俄國毒梟和他那班殺手。
失去最愛讓韋德失去活下去的勇氣，他想出各種自殺方式，都因他之前靠修復因子治癒癌症後，意外獲得不死身和再生能力，現在是想死死不了。
他孤注一擲在屋裡堆滿汽油桶想炸死自己，但破碎的身體被鋼人（史蒂芬·卡皮契 飾演）拼湊完成，又是一名英雄好漢。為了不浪費他的才能，韋德被送去接受X戰警的訓練。
韋德對女友的回憶只剩她送給他的一枚遊戲錢幣，陪伴他渡過作為X戰警實習生期間種種非人道待遇。
鋼人要韋德和少女彈頭（布莉安娜·海德布蘭德 飾演）阻止變種人少年羅素·柯林斯在「變種人教養院」門口縱火，韋德制止羅素時，突然發現他其實是遭受過教養院埃瑟克斯教養院的校長的虐待，道貌岸然的校長非常討厭變種人，經常假借治療名義，用各種變態手法虐待變種人小孩。羅素因為從小遭虐待，長大後成為暴君。
韋德為幫助羅素，殺了工作人員，和羅素被捕送進關押變種人的冰囚堡監獄。韋德被迫戴上抑制變種能力的束能項圈，他的身體內的癌細胞復活，體力變差又在獄中受惡霸黑湯姆·卡西迪毆打，毫無反擊能力，更不可能保護羅素，乾脆棄他不管，羅素對韋德反反覆覆的態度心生怨恨，處處與他作對。
自顧不暇的韋德又面臨半人半機械士兵「機堡」（喬許·布洛林 飾演）襲擊，他擁有強大的火藥與高科技防禦能力，他利用時光手錶穿越來時空從未來到現代，為的是殺掉少年羅素，免得妻小均被未來變成邪惡暴君的羅素所殺。
韋德為幫助保護羅素，與機堡展開激戰，他的身體不斷遭受毀壞又重生，能力耗盡後，中彈身亡。
韋德的善念收留照顧改變了羅素殘暴的個性，機堡家人的命運也得以改變，所以機堡用時光手錶回到初識韋德時刻，把手錶送給他，讓他可以返回凡妮莎未遇死劫前，改變他們的命運。
《死侍2》裡萊恩·雷諾斯仍延續第一集，個性有如屁孩習慣滿嘴胡說八道的模式，開場就說：所謂的家庭電影都是悲劇，點出女友因他的工作關係，受到牽連遭誤殺，點出他一心求死的原因。他也對身邊人關心的朋友，看不順眼的人出言諷刺，也自嘲自己醜陋的面貌，還和各路英雄互相吐嘈，雖然每句話都是胡言亂言，有點低俗仍然能點中觀眾笑穴。不計較暴力血腥畫面，《死侍2》可以暫時忘卻惱人事。
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