威爾·索耶（巨石強森 飾演）年輕時是FBI人質救援小組組長，在一次家暴男子闖入前妻家中，綁架兩名小孩事件，威爾帶領小組人員進行營救時，男子假意投降，趁他們不注意時引爆暗藏炸彈，首當其衝的威爾身受重傷，送往海軍醫院搶救左腿截肢保住性命。
負責外科手術的醫師莎拉（妮芙·坎貝爾 飾演 ）成為威爾的妻子，兩人有一對龍鳳胎兒女。
10年後，威爾離開軍職，過去救援小組與他交情最好同僚班（帕布羅薛伯 飾演）介紹他到香港，擔任富商趙隆基（黃經漢 飾演）所建造世界第一大樓有220樓層高「明珠塔」的第三方安全顧問，及負責大樓保全管理工作，他們一家住在第98層樓裡，是超高樓唯一一戶住家。
某日威爾前往和趙隆基談妥保全管理事項，回程在地鐵站遭歹徒搶走背包，班帶他回家包紮傷口後，突然出手攻擊他，兩人打成一團時，班反被威爾所傷，性命垂危時告訴他恐怖份子將到，帶孩子出門的莎拉提早返家，已被困在大樓內，一切都來不及了。
威爾對這席話完全摸不著頭緒，持槍匪徒闖入對他展開槍擊，他的平板被女殺手夏（昆凌 飾演）搶走，威爾看著揚長而去的汽車覺得莫名其妙。
他在市區的電視牆看到新聞快報，「明珠塔」起火燃燒，而他被列為通緝犯，因為他涉嫌與歹徒勾結，破壞電腦安全系統，歹徒輕易入侵，並放火燒樓，趙隆基躲在200樓不怕火燒，可是莎拉和龍鳳胎都在大樓裡啊，心急如焚的威爾拐著腿穿越層層疊疊人群，奔向「明珠塔」救援家人。
《摩天大樓》裡的巨石強森一邊逃避警方的追緝，運用自己的力量找出真凶好證明自己清白，還必須想辦法進入大樓中救出受困火海中的家人。
觀眾可以看見高壯的巨石強森攀爬在高樓外牆，邊閃躲從高處落下燒紅的石塊，飛落的碎玻璃邊一層層往上跳躍。
他的太太也不是弱者，帶著兒女穿越火場尋找生機，小男孩亨利跟著媽媽順利跑到安全處，小女孩喬安娜面對火燄，倒塌的樹木阻擋去路，持槍惡徒挾持皆臨危不亂，等待父親到來。
這群裡應外合兇悍無比的惡徒，做起事來大費周章的蠢，已完全更改保全系統，還聚集在控制中心等待巨石強森逼迫趙隆基離開安全室，直接把控制中心炸掉，門還不能開。一群彪形大漢手持重裝備，卻輕易被少一條腿行動不便的人一一擊斃。
這電影看火燒摩天大樓的逼真特效，但劇情瞎到搞笑。
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