故事開場年幼的亨利·特納駕著小船冒著海上風浪，好不容易找到已經成爲「幽冥飛船」船長的威爾·杜納（奧蘭多·布魯 飾演），他請求父親和他一起回家，回到他母親和他身旁，威爾走到亮處讓兒子看見他現今醜陋可怕的模樣，而且他受到詛咒束搏不能離開「幽冥飛船」，又怕亨利也會受到傷害，只能狠心要他快快離開。
長大後的亨利（傑佛瑞·羅許 飾演）為解除父親受到的詛咒，決定尋找能消除海洋詛咒的傳說寶物海神三叉戟，他研讀海洋知識和各種傳說，並且成為皇家海軍船隊的船員，航行海洋找尋三叉戟的下落。
這次航行，船長不知扭了那根筋，執意將船駛進了魔鬼三角地帶，對亨利的警告極為氣憤，先是斥責，當亨利嘗試改變航道時，船長下令將亨利逮捕下獄，撕開了他的衣袖作爲叛國罪的印記。
這艘船駛近魔鬼三角地帶，就遇上了薩拉查船長（哈維爾·巴登 飾演）的幽靈船和他的幽靈船員，按往例皇家海軍船隊人員無一倖存，當薩船長在船底監牢發現亨利，破例留他活口，條件是要他帶口信給加勒比海最猖狂的海盜史傑克船長（強尼·戴普飾演），說薩拉查船長要找他報仇。
史傑克正帶著一幫船員打劫新成立的銀行金庫，方法出錯將整棟房子拖著滿鎮跑，陰錯陽差讓通曉天文地理被當成女巫的女子卡芮娜（凱亞·絲柯黛蘭莉歐 飾演）逃過被處死的命運，被亨利所救，一起逃亡，卡芮娜有一本父親留給她中央鑲著紅寶石的筆記本，詳細記錄如何以星象對照著航線，可以找到三角戟的地圖，於是他們一起搭上船尋找傳說的海神三叉戟。
《神鬼奇航5：死無對證》將前面四集最精彩的點融合在一起，讓整齣戲熱鬧滾滾。這次還告訴觀眾少年史傑克是如何運用智慧將令海盜聞名喪膽的西班牙海軍薩拉查船長，騙進魔鬼三角地帶永遠困在那裡，就算變成鬼也無法離開，再出來對海盜以殘酷手段，趕盡殺絕。所以薩拉查船長是史傑克的最新仇敵，等著找他報仇雪恨呢。
可史傑克的魔咒到底被解除了沒？應該有吧，不然他怎能跟一幫船員大白天跑到陸地上搶銀行。可是威爾的兒子都長大了，瘋瘋癲癲的史傑克和他的船員並沒有變老。
傳說寶物海神三叉戟那麼神秘人人都說難尋找，卡芮娜不但找到它，還輕易將它摧毀，解除所有被海洋魔咒所困的人。
亨利的父親威爾也回家來和他們團聚。
結尾睡夢中深海閻王來找威爾，他被嚇醒了，可屋內並沒有深海閻王，威爾認為自己作惡夢了，摟住妻子繼續睡，可地板上留有許多貝殼做為第六集的伏筆。
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