19世紀初毛皮貿易商安德魯.亨利隊長（多姆納爾.格里森飾）率領一群狩獵者在靠近印第安部落狩獵毛皮。
這趟任務即將完成，在做最後毛皮整理時，遭到當地原住民瑞族人的攻擊，三十幾位獵人被殺，大部分毛皮被掠奪，其餘的幸運逃到船上撤離。
獵人隊中的嚮導格拉斯（李奧納多狄卡皮歐 飾演）跟隊長說瑞族人會一路追殺他們，必須棄船走山路，隊伍中剩下的倖存者，意見相左起爭執，已入冬，翻山越嶺回到札營處會慢好幾星期，有幾人搭船離開，其他人聽從格拉斯的話，走山路。某天清晨格拉斯獨自探路時，看見兩隻棕熊幼仔，卻遭母熊從後面攻擊，他拼盡力氣殺死母熊，自己也嚴重受傷。
同伴認為他無法存活，醫師為他縫合所有傷口，做了擔架抬著他走。山路陡峭無法翻越，約翰.菲茨傑拉德（湯.赫迪飾）認為應該把格拉斯殺掉對大家都好，格拉斯早早脫離痛苦，隊友可以加快腳程，免得印地安人追上他們。
安德魯隊長迫於無奈，以毛皮公司名義，給一人一百美金，留下來照顧格拉斯直到最後一刻，還要好好安葬他。
格拉斯的兒子霍克（福雷斯特.古德勒克 飾）和另一名年輕獵人吉姆.布里傑（威爾.普爾特飾）及約翰留下來。
約翰跟格拉斯獨處時，試圖悶死他，被霍克發現，約翰一直對格拉斯這有一半印第安波泥族血統長相非白人的兒子很有意見，經常以言語挑釁羞辱，這次兩人扭打，竟將他殺死。格拉斯由於身體動彈不得，眼睜睜地看著霍克死在約翰的刀下，藏在樹林某處
棄屍，又編造謊言帶布里傑逃走，拋下格拉斯在土坑裡自生自滅。於是格拉斯決定撐住一口氣努下活下去，誓死復仇。
《神鬼獵人》一開場就安排一場驚心動魄的印地安人為搶奪毛皮與白人的大戰，等到格拉斯受傷後，整隊逃難隊伍一分為三，故事以交叉方式呈現三組人馬的遭遇。
重點當然繫在格拉斯身上，李奧納多明明就是男主角，卻在電影開始不久就半死不活躺在擔架上，他究竟要如何在這片兇猛的原始環境中逆轉求生，討回公道，便成為全片的最大懸念。
敘述的是格拉斯的故事，導演一路上都在處理弱肉強食這個最簡單卻又殘酷不已的道理。白人獵人殺動物剝下毛皮想換錢，印第安人又來捍衛自己的生存權，格拉斯被熊攻擊，熊好像並未打算置他於死地，他卻仍得客克服地形氣候與大自然對抗。身體塞滿草保暖，墜崖後挖空死馬的內臟躲在屍體中避過暴風雪，奇妙重生，尋得活路。最後，還的面對人與人之間的同類廝殺。
結尾格拉斯和約翰兩人在白雪覆蓋的河岸上血戰，在格拉斯準備手刃仇人時想起西庫克的話，「復仇是造物主的決定」，便將約翰推入河水中任其漂流。
格拉斯仰頭看著滿天雲霧風雪，白茫茫大地，再怎麼看來仇深似海的一切，彷彿永遠是那麼渺小，沒人能爭得過蒼茫天地的命定。
若不計較格拉斯在戲裡命硬到不死神話，片長兩個半小時，看李奧納多詮釋一個不服輸的男人，如何在深不可測的自然環境之中，用意志力對抗萬物，堅持到底，被熊襲擊，見愛子在眼前被殺，卻無力救援的痛心，被自私的同伴扔在躺在雪坑裡等死，在雪地爬行，在冰河漂流，生吃牛肝……李奧納多的賣力演出，今年終於將奧斯卡影帝拿到手。
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