Mini Mo（鄭秀文飾）追著日本鋼琴黑川全國巡回音樂獨奏會，最後一場散場後不小心跌倒在樓梯間，因太胖爬不起來，被黑川發現，扶她起來並送她簽名海報。
回到住處 Mini Mo痛哭，她已花光所有積蓄，又欠了三個月房租，決定自殺，因為太胖，上吊繩圈套不進她的大臉，摔下來差點毀壞塌塌米。
同為香港人的隔壁房客肥佬（劉德華飾）基於同情替她付清房租， Mini Mo竟提著行李跟著他四處推銷廚房刀具。
肥佬發現Mini Mo收藏滿滿黑川演奏會的票根，海報，CD，責罵她幾歲的人只顧著追星不工作，還花光所有的錢，弄到連住處都沒有，不丟臉呀。 Mini Mo哭著要肥佬看張照片，是一清秀苗條的女子跟黑川的合照。那是十年的Mini Mo，當年她跟黑川是戀人，黑川前往美國求學後，Mini Mo太寂寞開始大吃大喝，結果變成今日大肥婆，胖到黑川面對面都認不出她來。她們有十年之約，要在東京鐵塔前見面，現在這模樣怎去見情人。
肥佬決定用四十五天時間幫Mini Mo減肥恢復原來的身材，好去見黑川。
於是兩人一起進行魔鬼減肥，踩腳踏車，拉汽油桶跑步，為了防止Mini Mo偷吃東西，還將冰箱用鐵鍊鎖起來，並將Mini Mo綑綁住，不讓她吃額外食物。
減肥進入停滯期，為達成目標肥佬讓她上專業瘦身中心減肥，這以減一公斤要多少錢的地方跟燒錢差不多，肥佬為賺足夠的錢給Mini Mo，不惜在街頭被人拳打，為能賺到更多錢不惜降低價錢跟人搶生意，被打到鼻青臉腫，牙也掉了，渾身傷仍咬牙苦忍。他的瘋狂行徑連電視台都來採訪報導。
肥佬的苦心沒白費， Mini Mo恢復往昔窈窕身材，依約前往赴約，當黑川跟她求婚時，她想起肥佬，當著那麼多攝影機一句話也不說，竟轉身逃跑。
她回橫濱的住處，找不到肥佬，賣叉燒包的學徒告訴她，肥佬為賺錢給她減肥正在街上挨打呢。
當她親眼見到肥佬正挨拳頭，想到她在減肥中心的每一塊錢都是如此來的，心痛落淚。
多年後，Mini Mo成為瘦身專家，上遍各節目暢談她從一個體重260磅的大肥婆如何恢復窈窕的過程，卻一直沒有肥佬的消息。
這天她開車時，看見熟悉的「朋友號」，開車是一帥哥，原來肥佬也瘦身成功。Mini Mo不顧車輛多追上去這次在東京鐵塔擁抱的是他們。
杜棋峰的愛情喜劇一向溫馨幽默，比起一般愛情電影，片中主角性格真實多了，不會莫名其妙愛的死去活來，《瘦身男女》裡的劉德華和鄭秀文，兩人在胖的像相撲選手時相識相知進而相戀，過程也會互相嫌棄吵架，劉德華為完成鄭秀文的瘦身工程，不惜被拳打，這已超越真愛程度，兩人在外貌最失真時相戀，分手後念念不忘對方的真誠，鄭秀文為他放棄舊愛，意料中之事。
繞了一圈後兩人有情人終成眷屬，雖有夢幻的感覺，卻也觸動看戲人心中微妙的心弦。
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